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Rechallenge per i pazienti con tumore del colon-retto RAS e BRAF wild-type, metastatico con resistenza acquisita alla prima linea di Cetuximab e Irinotecan

Sulla base di un piccolo studio retrospettivo, il rechallenge con terapia a base di Cetuximab ( Erbitux ) per i pazienti con tumore del colon-retto metastatico ( mCRC ) KRAS wild-type precedentemente trattati con lo stesso regime anti-EGFR ( recettore del fattore di crescita dell'epidermide ) potrebbe essere efficace.
Dati recenti suggeriscono il ruolo della biopsia liquida come strumento per tenere traccia degli eventi molecolari nel DNA tumorale circolante ( ctDNA ).

È stata valutata in modo prospettico l'attività di Cetuximab più Irinotecan ( Campto ) come trattamento di terza linea per i pazienti con tumore CRC metastatico, RAS e BRAF wild-type, che erano inizialmente sensibili e quindi resistenti alla terapia a base di Irinotecan e Cetuximab.

È stato condotto uno studio multicentrico di fase 2 a braccio singolo nel periodo 2015-2017.
Le biopsie liquide per l'analisi del ctDNA sono state raccolte al basale.
I principali criteri di ammissibilità includevano lo stato RAS e BRAF wild-type su campioni di tessuto; precedente regime di prima linea a base di Irinotecan e Cetuximab con risposta almeno parziale, sopravvivenza libera da progressione di almeno 6 mesi con terapia di prima linea e progressione entro 4 settimane dall'ultima dose di Cetuximab; e precedente trattamento di seconda linea con Oxaliplatino e Bevacizumab.

Cetuximab 500 mg/m2 più Irinotecan 180 mg/m2 sono stati somministrati bisettimanalmente.

Gli esiti principali erano il tasso di risposta globale secondo i criteri RECIST versione 1.1.
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale e, come analisi esplorativa, mutazioni RAS nel ctDNA.

Sono stati arruolati 28 pazienti ( 9 donne e 19 uomini; età media, 69 anni ). Sono state riportate 6 risposte parziali ( 4 confermate ) e 9 stabilizzazioni della malattia ( tasso di risposta, 21%; tasso di controllo della malattia, 54% ).

L'endpoint primario è stato raggiunto perché il limite inferiore del 95% della percentuale di risposta era superiore al 5%.

Sono state riscontrate mutazioni RAS nel ctDNA raccolto al rechallenge basale in 12 su 25 pazienti valutabili ( 48% ).
Non sono state rilevate mutazioni RAS nei campioni dei pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale confermata.

I pazienti con RAS wild-type ctDNA hanno presentato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto a quelli con RAS mutato ctDNA ( sopravvivenza libera da progressione mediana, 4.0 vs 1.9 mesi; hazard ratio, HR=0.44; P=0.03 ).

Questa è la prima dimostrazione prospettica che una strategia di rechallenge con Cetuximab e Irinotecan può essere attiva in pazienti con carcinoma colorettale mestatico, RAS e BRAF wild-type, con resistenza acquisita alla terapia di prima linea basata su Irinotecan e Cetuximab.
La valutazione dello stato mutazionale di RAS sul ctDNA potrebbe essere utile nella selezione dei pazienti candidati. ( Xagena2019 )

Cremolini C et al, JAMA Oncol 2019; 5: 343-350

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